Le cancer est l'un des plus grands défis auxquels nous faisons face.
13 millions
de personnes mourront du cancer en 2035 (Observatoire Mondial du Cancer),
40 % des gens
auront un cancer au cours de leur vie (ACS). Le coût global du cancer pour la société atteint
1,2 milliards de dollars (OMS).
Le développement de produits biopharmaceutiques immunologiques a fortement augmenté ces dernières années, avec des contributions manifestes à la santé humaine. Le flux présenté ici et sur les pages associées détaille les besoins liés au développement et à la production des cellules CAR-T (*1).
Approches immunothérapeutiques
Les anticorps sont la principale modalité en immunothérapie, tandis que les thérapies par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) constituent une stratégie plus récente. De nombreuses approches existent : stratégies cellulaires comme le transfert adoptif de cellules, stratégies des voies réceptrices comme l'inhibition des points de contrôle, et approches par agents comme la thérapie par anticorps.
Le génie génétique peut être intégré à toutes ces approches. L'édition génomique permet de moduler l'expression des récepteurs, d'induire la production de certaines molécules, de modifier les phénotypes cellulaires ou d'ajuster l'intensité globale de la réponse immunitaire.
Les thérapies cellulaires évoluent et s'améliorent sans cesse, offrant de nouvelles options aux patients atteints de cancer. Elles sont évaluées en essais cliniques — seules ou en association — dans de nombreux types de cancers. La thérapie cellulaire adoptive (ACT), aussi appelée immunothérapie cellulaire, utilise les cellules immunitaires de l'organisme pour éliminer le cancer. Certaines approches isolent et multiplient simplement les cellules immunitaires du patient ; d'autres les modifient génétiquement (par thérapie génique) pour renforcer leur capacité anticancéreuse.
Les cellules peuvent provenir de deux sources, selon le procédé. Dans les greffes autologues, elles proviennent de la personne qui les recevra : le patient est son propre donneur. Dans les greffes allogéniques, les cellules proviennent d'une autre personne — un donneur apparenté ou non.
Notre système immunitaire est capable de reconnaître et d'éliminer les cellules infectées ou endommagées, ainsi que celles devenues cancéreuses.
Introduction & aperçu de l'immunothérapie
Présentation des bases de l'immunothérapie et des agents et techniques couramment utilisés.
L'immunothérapie tient-elle ses promesses ?
Regardez ce webinaire sur les avancées et les performances de l'immunothérapie, présenté par Jill O'Donnell-Tormey et Alex Y. Huang.
Dans le cancer, les cellules immunitaires appelées lymphocytes T tueurs sont particulièrement efficaces car elles se lient à des marqueurs (antigènes) présents à la surface des cellules cancéreuses. Les immunothérapies cellulaires exploitent cette capacité naturelle et peuvent être déployées de plusieurs façons :
Thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL), thérapie par récepteur des lymphocytes T modifié (TCR), thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR), thérapie par cellules Natural Killer (NK).
En combinant les outils de la biologie de synthèse comme les CAR et CRISPR/Cas9 (*4), nous avons une occasion sans précédent de programmer les cellules T de façon optimale et d'améliorer l'immunothérapie adoptive pour la plupart, sinon la totalité, des futurs patients.
Les mutations somatiques acquises par les cellules cancéreuses peuvent être reconnues comme « non-soi » par le système immunitaire et déclencher une réponse ciblant sélectivement les cellules tumorales. L'exposition de ces peptides au système immunitaire nécessite plusieurs étapes, chacune avec des conditions optimales. Ainsi, même dans les cancers à forte charge mutationnelle comportant de nombreux néoantigènes potentiels (*5), seule une fraction déclenche une réponse immunitaire. Grâce aux progrès récents des méthodes moléculaires et in silico, le nombre de néoantigènes immunogènes identifiés a fortement augmenté — et davantage de néoantigènes vérifiés améliorent la capacité des outils in silico entraînés à identifier de façon fiable ceux ayant une utilité clinique.
Analis apporte une solide expertise pour soutenir le développement des immunothérapies anticancéreuses : thérapies cellulaires adoptives (ACT), thérapies par cellules CAR-T (*1), inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (*2), thérapies géniques (*3) et vaccins. Nous voulons faire progresser la nouvelle génération de thérapies cellulaires en explorant la validation robuste des essais et l'amélioration de la caractérisation analytique, pour des produits sûrs, efficaces et de qualité.
Thérapie par cellules CAR-T : introduction et aperçu
Vidéo d'introduction à la thérapie par cellules CAR-T dans le cadre de l'immunothérapie.
Avancées récentes en immunothérapie : diriger les cellules pour traiter la maladie
Regardez ce webinaire de Leena Gandhi, MD, PhD, sur les avancées récentes en immunothérapie, axé sur l'orientation des cellules pour traiter la maladie.
Définitions
(*1) Cellules T à récepteur d'antigène chimérique (cellules CAR-T)
La thérapie cellulaire adoptive par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) est une stratégie prometteuse d'immunothérapie anticancéreuse, en développement rapide. Les cellules CAR-T sont des cellules T (du patient ou d'un donneur) génétiquement modifiées pour exprimer un antigène chimérique qui reconnaît spécifiquement les antigènes tumoraux à la surface des cellules tumorales, puis les détruit. En Europe, les thérapies CAR-T sont classées comme médicaments de thérapie innovante (
ATMP), et plus précisément comme médicaments de thérapie génique (
GTMP).
(*2) Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire lèvent un frein naturel du système immunitaire, permettant aux lymphocytes T de reconnaître et d'attaquer les tumeurs.
Cette thérapie est parfois appelée blocage des points de contrôle immunitaires, car le médicament bloque la molécule qui freine les cellules immunitaires — le point de contrôle. Le signal « off » n'est plus envoyé, ce qui permet aux lymphocytes T de détruire les cellules cancéreuses.
(*3) Thérapie génique
La thérapie génique humaine vise à modifier l'expression d'un gène ou à altérer les propriétés biologiques de cellules vivantes à des fins thérapeutiques. C'est une technique qui modifie les gènes d'une personne pour traiter ou guérir une maladie.
Les thérapies géniques peuvent agir par plusieurs mécanismes :
- Remplacer un gène pathogène par une copie saine du gène
- Inactiver un gène pathogène qui ne fonctionne pas correctement
- Introduire un gène nouveau ou modifié dans l'organisme pour aider à traiter une maladie
- Utiliser l'interférence par ARN ou la technologie de l'ARNm pour réguler l'expression génique
Les produits de thérapie génique sont étudiés pour traiter des maladies telles que le cancer, les maladies génétiques et les maladies infectieuses. Il en existe plusieurs types, notamment :
- ADN plasmidique : des molécules d'ADN circulaire peuvent être modifiées pour transporter des gènes thérapeutiques dans les cellules humaines.
- Vecteurs viraux : les virus délivrent naturellement du matériel génétique dans les cellules ; certains produits de thérapie génique en dérivent donc. Une fois modifiés pour supprimer leur pouvoir pathogène, ces virus servent de vecteurs pour transporter des gènes thérapeutiques dans les cellules humaines.
- Vecteurs bactériens : les bactéries peuvent être modifiées pour ne plus provoquer de maladie, puis utilisées comme vecteurs pour transporter des gènes thérapeutiques dans les tissus humains.
- Technologie d'édition du génome humain : l'édition génomique vise à désactiver des gènes nocifs ou à réparer des gènes mutés.
- Thérapies à base d'ARN : elles utilisent l'ARN, dont l'ARNm, pour réguler l'expression génique ou coder des protéines thérapeutiques.
- Produits de thérapie génique cellulaire dérivés du patient : des cellules sont prélevées chez le patient, modifiées génétiquement (souvent via un vecteur viral), puis réadministrées.
(*4) Répétitions palindromiques courtes intercalées régulées en grappes/protéine associée à CRISPR 9 (CRISPR/Cas9)
La technologie CRISPR/Cas9 est très prometteuse grâce à sa flexibilité, sa simplicité, sa grande efficacité et son multiplexage pour l'édition précise du génome. Les systèmes CRISPR clivent l'ADN double brin, déclenchant un mécanisme de réparation de l'hôte qui peut inactiver un gène en introduisant des mutations d'insertion/délétion au site de coupure. Surtout, ce clivage peut être dirigé par des ARN guides, permettant aux scientifiques d'inactiver des gènes spécifiques.
Malgré le succès des thérapies CAR-T, certains patients ne peuvent en bénéficier faute d'un nombre suffisant de cellules T ou en raison d'une progression rapide de la maladie. Parfois, l'absence de réponse tient à des défauts intrinsèques des cellules T autologues ou à leur incapacité à fonctionner dans un microenvironnement tumoral fortement immunosuppresseur. Des travaux récents avec CRISPR/Cas9 visent à lever ces limites, en augmentant la puissance et la disponibilité des thérapies CAR. Combiner les outils de biologie de synthèse comme les CAR et CRISPR/Cas9 offre une occasion sans précédent de programmer les cellules T de façon optimale et d'améliorer l'immunothérapie adoptive pour la plupart, sinon la totalité, des futurs patients.
Pour en savoir plus sur l'utilisation de CRISPR en immunothérapie, regardez la courte vidéo de l'
étape 2. Conception et production vectorielles.
(*5) Néoantigène
Un néoantigène est une nouvelle protéine qui apparaît sur les cellules cancéreuses lorsque certaines mutations surviennent dans l'ADN tumoral. Il peut jouer un rôle important en aidant l'organisme à déclencher une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.
Sources :
- Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. (2020). A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 20, 651–668 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5
- Salas-Mckee, J., Kong, W., Gladney, W. L., Jadlowsky, J. K., Plesa, G., Davis, M. M., & ; Fraietta, J. A. (2019). L'édition du génome basée sur CRISPR/Cas9 à l'ère de l'immunothérapie par cellules CAR T. Human vaccines & ; immunotherapeutics, 15(5), 1126-1132. https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1571893
- Hutchison, S., & ; Pritchard, A. L. (2018). Identifier les néoantigènes pour les utiliser en immunothérapie. Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome Society, 29(11-12), 714-730. https://doi.org/10.1007/s00335-018-9771-6
- Recherche et information sur l'immunothérapie - Beckman Coulter
