Kanker is een van de grootste uitdagingen waarmee we worden geconfronteerd.
13 Miljoen mensen zullen in 2035 aan kanker sterven (Global Cancer Observatory),
40% van de mensen zal in hun leven kanker krijgen (ACS). De wereldwijde kosten van kanker voor de samenleving lopen op tot
1,2 biljoen dollar (WH0).
De ontwikkeling van immunologisch gebaseerde biofarmaceutische producten is de afgelopen jaren sterk toegenomen, met duidelijke bijdragen aan de menselijke gezondheid. De hier en op de bijbehorende pagina's getoonde workflow beschrijft de behoeften van het ontwikkelings- en productieproces van CAR-T-cellen (*1).
Immunotherapeutische benaderingen
Antilichamen zijn de belangrijkste modaliteit in immunotherapie, terwijl therapieën met chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen een nieuwere strategie vormen. Er bestaan veel benaderingen: celgebaseerde strategieën zoals adoptieve celtransfer, receptorpad-strategieën zoals checkpointremming, en middelgebaseerde benaderingen zoals antilichaamtherapie.
Genetische manipulatie kan in al deze benaderingen worden geïntegreerd. Met gene-editing kan de receptorexpressie worden gemoduleerd, de productie van bepaalde moleculen worden geïnduceerd, celfenotypes worden gewijzigd of de algehele intensiteit van de immuunrespons worden aangepast.
Celtherapieën evolueren en verbeteren voortdurend en geven kankerpatiënten nieuwe opties. Ze worden in klinische studies geëvalueerd — alleen en in combinatie — bij veel kankertypes. Adoptieve celtherapie (ACT), ook wel cellulaire immunotherapie, gebruikt de eigen immuuncellen van het lichaam om kanker te bestrijden. Sommige benaderingen isoleren en vermeerderen simpelweg de immuuncellen van de patiënt; andere passen ze genetisch aan (via gentherapie) om hun kankerbestrijdende vermogen te versterken.
De cellen kunnen uit twee bronnen komen, afhankelijk van het proces. Bij autologe transplantaties komen ze van de persoon die ze zal ontvangen: de patiënt is zijn eigen donor. Bij allogene transplantaties komen de cellen van een andere persoon — een verwante of niet-verwante donor.
Ons immuunsysteem kan geïnfecteerde of beschadigde cellen herkennen en elimineren, net als cellen die kankerachtig zijn geworden.
Inleiding & overzicht van immunotherapie
Bespreking van de basis van immunotherapie en de vaak gebruikte middelen en technieken.
Maakt immunotherapie haar belofte waar?
Bekijk deze webinar over de vooruitgang en prestaties van immunotherapie, gepresenteerd door Jill O'Donnell-Tormey en Alex Y. Huang.
Bij kanker zijn immuuncellen die killer-T-cellen worden genoemd bijzonder effectief omdat ze zich binden aan markers (antigenen) op het oppervlak van kankercellen. Cellulaire immunotherapieën benutten dit natuurlijke vermogen en kunnen op verschillende manieren worden ingezet:
Tumor-infiltrerende lymfocyt (TIL)-therapie, gemodificeerde T-celreceptor (TCR)-therapie, chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie, Natural Killer (NK)-celtherapie.
Door tools uit de synthetische biologie zoals CAR's en CRISPR/Cas9 (*4) te combineren, hebben we een ongekende kans om T-cellen optimaal te programmeren en adoptieve immunotherapie te verbeteren voor de meeste — zo niet alle — toekomstige patiënten.
Somatische mutaties die kankercellen verwerven, kunnen door het immuunsysteem als 'niet-eigen' worden herkend en een immuunrespons uitlokken die selectief tumorcellen aanpakt en verwijdert. Het presenteren van deze peptiden aan het immuunsysteem verloopt in verschillende stappen, elk met optimale omstandigheden. Zelfs bij kankers met een hoge mutatielast en veel potentiële neoantigenen (*5) lokt dus slechts een fractie een immuunrespons uit. Dankzij recente vooruitgang in moleculaire en in-silicomethoden is het aantal geïdentificeerde immunogene neoantigenen sterk gestegen — en meer geverifieerde neoantigenen verbeteren het vermogen van getrainde in-silicotools om betrouwbaar die met klinisch nut te identificeren.
Analis biedt sterke expertise ter ondersteuning van de ontwikkeling van kankerimmunotherapieën: adoptieve celtherapieën (ACT), CAR T-celtherapieën (*1), immuuncheckpointremmers (*2), gentherapieën (*3) en vaccins. We willen de volgende generatie celtherapieën vooruithelpen door robuuste assayvalidatie en betere analytische karakterisering te onderzoeken, voor veilige, effectieve en kwalitatieve producten.
CAR-T celtherapie: inleiding & overzicht
Introductievideo over CAR-T-celtherapie als onderdeel van immunotherapie.
Recente vooruitgang in immuuntherapie - Cellen sturen om ziekte aan te pakken
Bekijk deze webinar van Leena Gandhi, MD, PhD, over recente vooruitgang in immunotherapie, met focus op het sturen van cellen om ziekte aan te pakken.
Definities
(*1) Chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T-cellen)
Adoptieve celtherapie met chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T-cellen) is een veelbelovende kankerimmunotherapiestrategie die snel is ontwikkeld. CAR-T-cellen zijn T-cellen (van de patiënt of een donor) die genetisch zijn aangepast om een chimeer antigeen tot expressie te brengen dat tumorspecifieke antigenen op het oppervlak van tumorcellen herkent en die cellen vervolgens doodt. In Europa worden CAR-T-therapieën ingedeeld als geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (
ATMP's), en meer specifiek als gentherapiegeneesmiddelen (
GTMP's).
(*2) Immuuncheckpointremmers
Immuuncheckpointremmers lichten een natuurlijke rem op het immuunsysteem, zodat T-cellen tumoren herkennen en aanvallen.
Deze therapie wordt soms immuuncheckpointblokkade genoemd, omdat het geneesmiddel de molecule blokkeert die als rem op immuuncellen werkt — het checkpoint. Zo wordt het 'uit'-signaal niet verstuurd en kunnen T-cellen kankercellen doden.
(*3) Gentherapie ;
Menselijke gentherapie wil de expressie van een gen wijzigen of de biologische eigenschappen van levende cellen aanpassen voor therapeutisch gebruik. Het is een techniek die iemands genen aanpast om een ziekte te behandelen of te genezen.
Gentherapieën kunnen via verschillende mechanismen werken:
- Een ziekteveroorzakend gen vervangen door een gezonde kopie
- Een slecht werkend ziekteveroorzakend gen inactiveren
- Een nieuw of aangepast gen in het lichaam brengen om een ziekte te helpen behandelen
- RNA-interferentie of mRNA-technologie gebruiken om genexpressie te reguleren
Gentherapieproducten worden bestudeerd voor de behandeling van onder meer kanker, genetische ziekten en infectieziekten. Er bestaan verschillende types, waaronder:
- Plasmide-DNA: circulaire DNA-moleculen kunnen genetisch worden aangepast om therapeutische genen in menselijke cellen te brengen.
- Virale vectoren: virussen brengen van nature genetisch materiaal in cellen, dus sommige gentherapieproducten zijn van virussen afgeleid. Nadat hun ziekteverwekkend vermogen is verwijderd, kunnen deze virussen als vectoren therapeutische genen in menselijke cellen brengen.
- Bacteriële vectoren: bacteriën kunnen zo worden aangepast dat ze geen ziekte meer veroorzaken en daarna als vectoren therapeutische genen in menselijke weefsels brengen.
- Technologie voor menselijke gene-editing: gene-editing wil schadelijke genen uitschakelen of gemuteerde genen herstellen.
- RNA-gebaseerde therapieën: deze gebruiken RNA, waaronder mRNA, om genexpressie te reguleren of therapeutische eiwitten te coderen.
- Van de patiënt afgeleide cellulaire gentherapieproducten: cellen worden bij de patiënt weggenomen, genetisch aangepast (vaak met een virale vector) en daarna teruggegeven.
(*4) Geclusterd regulerend interspaced short palindromic repeat/CRISPR-geassocieerd eiwit 9 (CRISPR/Cas9)
CRISPR/Cas9-technologie is veelbelovend dankzij haar flexibiliteit, eenvoud, hoge efficiëntie en multiplexing voor precieze genoombewerking. CRISPR-systemen knippen dubbelstrengs-DNA, wat een herstelmechanisme van de gastheer uitlokt dat een gen kan inactiveren door insertie-/deletiemutaties op de knipplaats. Cruciaal is dat dit knippen met gids-RNA's kan worden gestuurd, zodat wetenschappers specifieke genen kunnen inactiveren.
Ondanks het succes van CAR-T-therapieën kunnen sommige patiënten ze niet krijgen door te weinig T-cellen of snelle ziekteprogressie. Soms is een uitblijvende respons te wijten aan intrinsieke defecten van autologe T-cellen of aan hun onvermogen om te functioneren in een sterk immunosuppressieve tumormicro-omgeving. Recent werk met CRISPR/Cas9 wil deze beperkingen wegwerken, met meer potentie en beschikbaarheid van CAR-therapieën. Het combineren van tools uit de synthetische biologie zoals CAR's en CRISPR/Cas9 biedt een ongekende kans om T-cellen optimaal te programmeren en adoptieve immunotherapie te verbeteren voor de meeste — zo niet alle — toekomstige patiënten.
Voor meer info over het gebruik van CRISPR in immunotherapie, bekijk de korte video in stap 2. Vectorontwerp & Productie.
(*5) Neoantigeen
Een neoantigeen is een nieuw eiwit dat op kankercellen ontstaat wanneer bepaalde mutaties in het tumor-DNA optreden. Het kan een belangrijke rol spelen door het lichaam te helpen een immuunrespons tegen kankercellen op te bouwen.
Sources :
- Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. (2020). A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 20, 651–668 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5
-
Salas-Mckee, J., Kong, W., Gladney, W. L., Jadlowsky, J. K., Plesa, G., Davis, M. M., & Fraietta, J. A. (2019). CRISPR/Cas9-gebaseerde genoombewerking in het tijdperk van CAR T cel immunotherapie. Humane vaccins & immunotherapeutica, 15(5), 1126-1132. https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1571893 -
Hutchison, S., & Pritchard, A. L. (2018). Het identificeren van neoantigenen voor gebruik in immunotherapie. Mammalian genome : official journal of the International Mammalian Genome Society, 29(11-12), 714-730. https://doi.org/10.1007/s00335-018-9771-6 - Onderzoek en informatie over immunotherapie - Beckman Coulter
